REACCIONES ADVERSAS A QUIMIOTERAPIA

El tratamiento contra el cáncer utiliza diferentes drogas que por sus características pueden ser deletéreas de las células normales del organismo, una de las premisas del uso de las mismas es conocer su mecanismo de acción y potencial daño.

Siempre debe balancearse los pro y contras de los tratamientos y tener en mente la intención del tratamiento que se está realizando, por ejemplo, curativo o paliativo, para decidir qué toxicidades serán aceptables o no para el paciente.

Otra de las premisas en oncología es el uso de combinación de drogas para obtener mejores resultados, con menores toxicidades, esto se logra asociando drogas con diferente mecanismo de acción y diferente perfil de toxicidades.

Figura 1.

Revisaremos en este capítulo:

  1. Definición de reacción adversa a antineoplásicos
  2. Clasificaciones más usadas
  3. Toxicidades por sistemas
  4. Neutropenia febril

1.- Definición

La organización mundial de la salud OMS define las reacciones adversas a medicamentos (RAM) como todo efecto nocivo, no intencionado e indeseable que aparece en pacientes tras administrar fármacos a dosis profilácticas, diagnósticas o terapéuticas.(*).
En esta definición se excluye fallos terapéuticos, sobredosificación intencionada o accidental y el abuso de drogas.

2.-  Clasificación

Existen varias. Las más usadas son:

A) Según el tipo de reacción:

Reacción  tipo A: que se relacionan con la dosis de los medicamentos por lo que son dosis- dependientes y predecibles, constituyen alrededor de 80 al 85% de las RAM.
Reacción  tipo B: que no guardan relación con el efecto farmacológico de las drogas por lo que no dependen de la dosis administrada y son impredecibles.
Reacción tipo C: relacionada con la dosis acumulativa total del fármaco en el organismo y por lo tanto son dosis y tiempo dependientes.

B) Según su temporalidad:

1. Inmediata: son aquellas que se presentan durante las primeras horas y días de la administración de la quimioterapia, por ejemplo:

2. Precoz: son aquellas que se presentan durante los primeros días y semanas de la administración, por ejemplo:

3. Retardada: son aquellas que se producen a las semanas o meses de la administración del medicamento, por ejemplo:

4. Tardía: son aquellas que se presentan a los meses o, incluso anos de la administración

C) Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del  National Cancer Institute (NCI)
Ambas clasificaciones dividen las toxicidades en cada aparato según las diferentes manifestaciones clínicas
Las escalas de gradación de síntomas o signos se reflejan desde 0 (ausencia de toxicidad) hasta 4 (máxima toxicidad registrada)

EJEMPLO:

Grado de anemia Escala NCI (cantidad de Hb en sangre)
Ausente   grado 0 12-16 g/dL (mujeres), 14-18 g/dL  (hombres)
Leve grado 1 10-12 g/dL (6.2-7.5 mmol/L) (mujeres), 10-14 g/dL (6.2-8.7 mmol/L) (hombres)
Moderada grado 2 8.0-10 g/dL (5.0-6.2 mmol/L)
Severa grado 3 6.5-7.9 g/dL (4.0-4.9 mmol/L)
Muy severa Gº 4 menos de 6.5 g/dL (4.0 mmol/L)

 

Escala de toxicidad de Náuseas y Vómitos

Náusea 1 2 3 4 5
Pérdida del apetito sin alteración en los hábitos alimentarios Consumo oral disminuye sin pérdida significativa de peso, deshidratación o desnutrición líquidos administrados vía IV indicada <24 hrs Consumo calórico oral o líquido inadecuado; líquidos administrados vía IV, alimentación por sonda, o indicado vía TPN ≥24 hrs Consecuencias potencialmente mortales Muerte
Vómito

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Grado 5

1 episodio en 24 hrs 2-5 episodios en 24 hrs; líquidos administrados vía IV indicados <24 hrs ≥6 episodios en 24 hrs; líquidos administrados vía IV, o indicación de TPN ≥24 hrs Consecuencias potencialmente mortales muerte

 

TABLA II
Escala de toxicidad aguda RTOG/EORTC: abdomen y pelvis

Organo Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Tracto GI superior Anorexia con pérdida de peso < 5% naúseas que no precisan antieméticos / dolor abdominal que no precisa analgesia Anorexia con pérdida de peso < 5% naúseas o vómitos nque precisan antieméticos / dolor analgesia Anorexia con pérdida de peso >15% o precisa sonda nasogátrica o nutrición parenteral / dolor abdominal severo a pesar de la medicación / hematemesis o elenas / distensión abdominal Ileo, obstrucción aguda o subaguda, perforación sangrado que precisa transfusión / dolor abdominal que requiere derivación intestinal
Tracto GI inferior incluido pelvis Aumento de la frecuencia del ritmo intestinal que no requiere medicación / disconfort rectal que no precisa analgesia Diarrea que precisa control farmacológico / secreción rectal mucosa / dolor abdominal o rectal que precisa analgesia Diarrea que requiere soporte parenteral / secreción rectal mucosa o hemática / distensión abdominal Obstrucción aguda o subaguda, perforación, sangrado, que precisa transfusión / dolor abdominal que requiere derivación intestinal
Genitourinario Pelaquiuria y nicturia doble a la basal / disuria, urgencia que no requiere medicación

Frecuencia urinaria menor de 1 hora / disuria, dolor pélvico o espasmos vesicales que requieren analgesia

 

Frecuencia con urgencia y nicturia < 1 hora, disuria, dolor pelvico o espasmo vesical que requiere apiaceos frecuentes / hematuria macroscopica con o sin coagulos Hematuria que precisa transfusión / obstrucción aguda no secuandaria a coagulos, ulceración o necrosis

 

La quimioterapia tradicional puede ejercer  su acción en el ciclo celular siendo ciclo especifica o no ciclo especifica, su efecto puede ser citotóxico, citostático o inducir diferenciación. Produciendo muerte tumoral y, consecuentemente reducción del tamaño del tumor o remisión del mismo.

El índice letal 50 está muy cerca del índice terapéutico, por lo que las dosis se calculan de acuerdo a la superficie corporal.
Revisaremos algunas de las toxicidades más frecuentes por sistemas

SISTEMA DIGESTIVO

Náuseas y vómitos

Es importante tener en cuenta que no todos los pacientes que reciben quimioterápicos tendrán náuseas y/o vómitos.

Estos son los efectos adversos más perturbadores para los pacientes y sus familiares, por lo que describiremos algunas de sus causas y tratamiento.

La náusea  es una sensación desagradable que se presenta en la parte posterior de la garganta o en el  estómago y que se manifiesta  en períodos y  puede o no resultar en un vómito.

El vómito es la eliminación por la boca, en forma violenta, del contenido del estómago.  La arcada es el movimiento del estómago y el esófago sin vomitar.

La prevención y control de las náuseas y vómitos son vitales en el tratamiento, ya que si no se controlan pueden conducir a cambios químicos en el organismo, pérdida de apetito, problemas físicos y mentales, erosiones en el esófago, etc., llegando a interferir con la capacidad del paciente de recibir su tratamiento anticanceroso.

A pesar que los tratamientos han mejorado,  la náusea y el vómito continúan siendo efectos secundarios preocupantes. 

¿Desde dónde se controlan?

En todos nosotros las náuseas y los vómitos son controlados por el sistema nervioso central.

Las náuseas, son controladas por la parte del cerebro que se relaciona con los movimientos involuntarios.  El vómito es un reflejo que es controlado en un centro específico en el cerebro siendo provocado por distintas causas como el olor, sabor, algún disgusto, dolor, movimiento, cambios en el  cuerpo producto de alguna inflamación, irritación. etc.

Las náuseas y vómitos generalmente se inician  2 a 6 horas después del tratamiento con quimioterapia, pero también puede ser inmediatamente a durar varios días.  Generalmente los vómitos se detienen en 48 horas y las náuseas en 72 horas.

¿Por qué se presentan?

¿Cuáles son los tipos de vómitos en quimioterapia?

Existen tres tipos:

Anticipatorio: Puede presentarse antes de comenzar la quimioterapia o radioterapia.
Agudo: Se presentan dentro de las 24 horas de haber comenzado la quimioterapia.
Retardado: Aparece generalmente después de 24 horas de terminada la quimioterapia y puede durar varios días. 

¿Qué es el vómito anticipado y qué lo causa?

Cerca del 25% de los pacientes que reciben tratamiento quimioterápicos puede presentar este tipo de náuseas y vómitos.  Se presentan antes del tratamiento como respuesta a recuerdos de ciertos estímulos ambientales: objetos que evocan quimioterapias anteriores y olores o sabores.

Generalmente son los olores los que desencadenan náuseas, y el pensar en el tratamiento desencadena vómito.  No todos los pacientes que se someten a quimioterapia sienten estas náuseas o vómitos.  Dentro de los factores que pueden ayudar a que el paciente presente este tipo de vómito están:

Los ligados o unidos a la quimioterapia:

Factores de tipo mental:

Aunque la ansiedad frente a toda esta enfermedad y su tratamiento no sea el único factor, puede acelerar el desarrollo de náuseas y vómitos anticipatorios cuando existen otros factores presentes.  Se sabe que la ansiedad de por sí es alta en los pacientes que sufren de este tipo de náuseas y ello disminuye la capacidad que el paciente tiene para lidiar con los efectos secundarios.

¿Existe tratamiento?

Sí, existen dos formas de tratamiento.  Uno farmacológico que debe utilizar uno o varios medicamentos siempre junto o antes de iniciar la quimioterapia. 

Algunos fármacos antieméticos que se usan son:

Los fármacos  grupo de los “setrones”, son antagonistas de los receptores 5HT3 y son  específicos contra  las náuseas y vómitos de la quimioterapia,  son capaces de controlar estos síntomas en un 80% de los casos en la fase aguda de la emesis. Los corticoides son útiles,  tanto en control de náuseas agudas como retardada.

Para la emesis anticipatoria generalmente se usan fármacos tipo benzodiacepinas.
Existe también un método no farmacológico para controlar las náuseas y los vómitos y a menudo puede utilizarse conjuntamente con método farmacológico y son:

Su objetivo es cambiar la imagen que tiene el paciente de la quimioterapia.

Este tipo de método es muy útil para las náuseas anticipatorias, aquí podría mejorar la eficacia de los medicamentos contra los vómitos. 

La Imagenología guiada o la relajación se usan para distraer la atención del paciente de lo que causa la sensación de náuseas y vómitos, con ello lentamente se puede disminuir la ansiedad relacionada con la quimioterapia.  Por ejemplo la relajación ayuda a que los músculos abdominales se suelten, interrumpiendo la cadena de sucesos que llevan a la náusea o al vómito.

Es también muy importante el conocer el proceso de quimioterapia, por ejemplo el lugar donde se realiza y reunirse con otros pacientes que hayan pasado por estos tratamientos con el fin de intercambiar impresiones.

Capacidad  emetógena de fármacos quimioterápicos

 Muy emetizantes          Cisplatino
Ciclofosfamida
Carboplatino
Antraciclinas
Campotacinas
Ifosfamida
Taxanos
Etopósido
Metotrexato
Bleomicina

Gemcitabina

Poco emetizantes        5-FU

Complicaciones de la emesis posquimioterapia

1. Lesiones mecánicas

Sd. de Mallory weiss
Eventraciones de cicatrices de laparotomías, prolapso de colostomías
Aplastamientos vertebrales

2. Trastornos hidroelectrolíticos

Malnutrición
Deshidratación, insuficiencia renal, aumento de nefrotoxicidad de algunos fármacos
Alcalosis hipoclorémica

3. Modificaciones del tratamiento quimioterápico

Disminución de la dosis
Supresión definitiva del tratamiento
Disminución de la absorción de fármacos administrados por vía oral

4. Rechazo de tratamiento

Complicaciones de la cavidad bucal y tubo digestivo

El tracto gastrointestinal completo (boca, estómago, intestinos, recto y ano) resulta afectado de manera especial debido a su alto nivel de recambio celular.  Vamos a hacer hincapié en los problemas que se desarrollan en la boca como consecuencia de la quimioterapia.

Los problemas de la boca podrían dificultar que el paciente reciba todo el tratamiento necesario. Hay veces que el tratamiento debe ser suspendido completamente.  La mayoría de los pacientes bajo tratamiento de cáncer de cabeza y cuello así como otros tipos de cáncer pueden experimentar esta reacción adversa.  Esto también se puede ver luego de dar radioterapia local o el uso de fluoropirimidinas, por ej 5 fluoruracilo.

Los problemas más comunes y frecuentes de la cavidad oral son:

La mucositis es una inflamación de la mucosa que recubre el tubo digestivo causada por la quimioterapia o radioterapia. Usualmente se presenta como una lesión de color rojo que semeja una quemadura o como lesiones ulceradas en toda la boca.  Aparece muy temprano, a veces hasta 3 días después de la quimioterapia en forma rojiza, siendo lo normal entre 5 a 7 días.  La quimioterapia en dosis altas como en los trasplantes de médula ósea, puede causar mucositis severa.  Es también más frecuente su aparición con la administración de fármacos mediante infusión continua o a intervalos frecuentes o repetitivos, con relación a los administrados en una única infusión corta.  Cuando no hay sobreinfección la mucositis cura en 2 a 4 semanas en forma espontánea (sin medicamentos).  Cuando la mucositis ya se ha desarrollado, el tratamiento va a depender de cuan severa sea y del conteo de glóbulos blancos.  El tratamiento básicamente consiste en aliviar los síntomas y mantener una buena  limpieza de la boca y dientes.

La mucositis  puede empeorar por:

Para prevenir la mucositis  se recomienda:

Mantener pedacitos de hielo en la boca por 30 minutos.  En especial con un tipo de quimioterápico llamado 5 –Fluoracilo se recomienda comenzar 5 minutos antes de la administración.

Diarrea

Los fármacos como 5FU, capecitabina,  irinotecan producen en forma habitual diarreas de diferente cuantía.

Constipación

No es raro que se produzcan problemas defecatorios en los pacientes oncológicos tanto en relación con los tratamientos con quimioterapia como con los fármacos que se usan para el control del dolor, por lo tanto debe siempre estar en evaluación y con prevención de esta complicación, uso de lactulosa.

Escala de toxicidad aguda RTOG/ EORTC de abdomen y pelvis

Órgano Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Tracto GI superior Anorexia con pérdida de peso ≤ 5%/ nauseas que no precisan antieméticos/ dolor que no precisa analgesia Anorexia con pérdida de peso ≤ 15%/ nauseas o vómitos que precisan antieméticos/ dolor con analgesia Anorexia con perdida de peso > 15% o sonda naso gástrica o nutrición parenteral/ dolor severo / hematemesis o melena Íleo, obstrucción , perforación,
Tracto GI inferior Aumento de la frecuencia del ritmo leve/ dolor anal que no requiere analgesia Diarrea que requiere fármacos/ secreción rectal mucosa/ dolor que requiere analgesia Diarrea que requiere soporte parenteral Obstrucción , perforación, sangrado que requiere transfusión,

PIEL Y FANERIOS

a) Alopecia

Sin duda una de las toxicidades que más preocupa y estigmatiza a los pacientes con tratamiento antitumoral es la alopecia que suele manifestarse sobre el 80 % de los tratamientos, la intensidad de la misma es variable según los tratamientos, existen drogas que no producen alopecia y la recuperación es al integrum una vez suspendida la administración.

b) Alteraciones de la piel

Existen varias de diferentes tipos, las más frecuentes son:

c) Extravasación

Una de las complicaciones más graves de la administración intravenosa de citostáticos es su extravasación. Su incidencia se ha valorado entre el 0, 1 y el 6 %, según los casos. Su  evolución puede afectar a la funcionalidad del miembro donde se ha producido y, en los casos más graves, puede ser necesaria su amputación. Todo ello merma la calidad de vida del paciente oncológico, a la vez que puede empeorar su estado y dificultar su posterior tratamiento.

Actualmente, el tratamiento de tal complicación se encamina a medidas específicas para cada citostático, a diferencia de lo propuesto hasta hace poco tiempo.

Los agentes citostáticos se han clasificado en función de su capacidad de agresión tisular en vesicantes o frecuentemente asociados a necrosis una vez extravasados, irritantes o causantes de irritación local y raramente necrosantes y no agresivos o agentes que usualmente no causan problemas si se extravasan (ver tabla)

Se considera la extravasación como la salida de líquido intravenoso hacia los tejidos circundantes, bien debido a factores intrínsecos del vaso, bien por desplazamiento de la cánula fuera de la vena.  El paciente puede presentar alguno o varios síntomas en la zona de administración como son dolor, picor o quemazón, eritema o palidez, hinchazón y/o piel fría o caliente. Por otra parte, se puede sospechar una extravasación cuando la infusión disminuye su velocidad de flujo y/o no hay retorno venoso a través de la cánula.

Tabla Capacidad agresiva tisular de los fármacos citostáticos tras su extravasación

Vesicantes irritantes No agresivos
  • Amsacrina4
  • Bisantreno4
  • Clormetina5
  • Dactinomicina5
  • Daunorubicina5
  • Doxorubicina5
  • Epirubicina4
  • Estramustina6
  • Estreptozocina5
  • Mitomicina5
  • Plicamicina5
  • Vinblastina5
  • Vincristina5
  • Vindesina4
  • Bleomicina4
  • Carmustina5
  • Ciclofosfamida2
  • Cisplatino4
  • Dacarbazina5
  • Etopósido4
  • Fluorouracilo4
  • Mitoxantrona4
  • Tpnipósido2
  • Tiotepa5
  • Asparaginasa5
  • Citarabina5
  • Ifosfamida5
  • Melfalán4
  • Metotrexato5

SISTEMA RESPIRATORIO

La toxicidad pulmonar suele aparecer en forma tardía, por aumento de dosis acumulada, quimioterapias intensivas o mayor supervivencia de los pacientes.

La bleomicina produce neumonitis intersticial (450 UI), se manifiesta por tos, disnea y fiebre. El estudio más fiable es la medición de difusión de monóxido de carbono. Otros fármacos como mitomicina, metotrexate, ciclofosfamida y taxanso también pueden dar manifestaciones pulmonares.

Agentes utilizados en el tratamiento del cáncer causantes de toxicidad pulmonar

Antibióticos Bleomicina, mitomicina, adriamicina, actinomicina, zinostatín
Nitrosureas BCNU, CCNU, metil-CCNU, clorozotocina
Alquilantes Busulfano, ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucilo
Antimetabolitos Metotrexato, Ara-C, fludarabina, azatioprina
Alcaloides Vincristina, vinblastina, VP-16, VM-26
Miscelánea Taxol, asparraginasa, procarbacina, espirogermanio
Hormonoterapia Tamoxifeno
Modificadores de la respuesta biológica GM-CSF, IL-2, TNF, BCG, INF, ciclosporina
Fármacos no antineoplásicos

Anfotericina, salicilatos, metadona, fenitoína, hidroclorotiazida, amiodarona, flufenacina, haloperidol, carbamazepina

SISTEMA CARDIOCIRCULATORIO

Las antraciclinas suelen presentar toxicidad cardiaca en forma aguda se puede producir miocarditis, sin embargo la manifestación más frecuente es la insuficiencia cardiaca que se presenta en forma lenta, tardía e irreversible. Tiene como característica que es dosis dependiente y acumulativa.

Otros fármacos como epirribicina, ciclofosfamida, taxanos, herceptina también pueden producir toxicidad cardíaca.

SISTEMA NERVIOSO

Varios fármacos pueden producir neurotoxicidad, incluso algunos pueden producir molestias irreversibles, como cisplatino, ifosfamida, taxol.

Toxicidad en SNP por quimioterapia

Cuadro Clínica Fármaco
Neuropatía periférica Hiporreflexia, parestesias, disestesias, deficit motor Cisplatino, paclitaxel, vincristina, ara-c
Neuropatía autonómica Estreenimiento, íleo, retenciónurinaria, hipotensión Vincristina, paclitaxel
Neuropatía craneal Déficit de pares craneanos 5-FU, vincristina, cisplatino

SISTEMA NEFROURINARIO

Se puede producir hematuria con el uso de oxafosforinas (ciclofosfamida e ifosfamida), tienen toxicidad sobre el epitelio de las vías urinarias produciendo cistitis hemorrágica, por lo que debe prevenirse con el uso de mesna y una buena hidratación.

Los fármacos citotóxicos se pueden eliminar por el riñón y producir falla renal aguda o crónica, sd. nefrótico o tubulopatía. El cisplatino y el metotrexato son fármacos que habitualmente pueden producir esta complicación si no se previene.

La mitomicina – c puede producir sd. hemolítico urémico.

TOXICIDAD GONADAL

Es una manifestación  que se presenta con niveles elevados de FSH, siendo normales los niveles de Testosterona y LH.

La amenorrea se manifiesta por elevación de FSH y LH, con descenso de estradiol.

En algunos casos estas toxicidades son irreversibles, por lo que si se quiere conservar fertilidad sobretodo en pacientes con alto porcentaje de posibilidad de curación, se debe hacer conservación de espermios u óvulos antes de iniciar la quimioterapia.

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

Prácticamente todos los fármacos usados en oncología tienen un potencial efecto en la serie hematológica.

Sin embargo este efecto difiere de un fármaco  a otro.

Cronológicamente aparece leucopenia y trombocitopenia, más tardíamente anemia.

Para la aplicación de quimioterapia, se debe considerar el estado del paciente, el tipo de tratamiento, la toxicidad durante el ciclo y la recuperación.  Hematológicamente, el paciente debe tener un hemograma adecuado es decir, una hemoglobina no menor 10 gr/dl, leucocitos de 3000/mm³ con recuento de neutrófilos de 1500/ mm³ y plaquetas de no menos de 100000/mm³.

Patrones de Mielosupresión

Nadir Fármaco
2-5 Hidroxiurea
4-9 Ara-c, vinblastina, vinorelbina
7-10 Adriamicina, taxanos
9-14 Topotecán, etopósido iv, carboplatino
7-28 6- mercaptopurina
22-29 Vp-16 vo, DTIC
≥ 29 nitrosaurea

NEUTROPENIA FEBRIL

Definición

Clasificación según riesgo

RIESGO BAJO RIESGO ALTO
Duración estimada menos de 7 días Duración estimada mayor a 7 días
Tumor sólido o quimio de mantención Leucemia en inducción, trasplante de médula ósea

Ausencia de comorbilidad

Comorbilidades:  hipotensión, alteraciones de conciencia, deshidratación, dificultad respiratoria, dolor abdominal, infección de catéter, neumonía, insuficiencia renal, hemorragia
Fiebre sin foco Edad ¿?

No descartar foco porque inicialmente no exista evidencia (ej ITU sin piuria, condensación aparece con recuperación de neutrófilos)
El uso de Factores Estimulantes de Colonia es controvertido, no ha  demostrado beneficio en sobrevida,  usualmente queda a criterio del tratante.

El uso de antibiótico debe ser para cubrir un amplio espectro, dependerá de la flora preponderante en el centro hospitalario, sin embargo existen recomendaciones:

Se debe adecuar terapia según evolución, agregar vancomicina y/o antifúngicos. La duración del tratamiento será según duración de la fiebre, a lo menos 48 horas más de la duración de fiebre si los focos y cultivos son negativos. No existir foco evidente o cultivo +, se definirá según ellos.