1. INTRODUCCIÓN

Linfoma no Hodgkin

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son proliferaciones malignas del tejido linfático que se diferencian del Linfoma de Hodgkin por una variedad de características clínicas e histológicas (ver Cap. S. Linfoproliferativos parte 1).  Son un grupo heterogéneo de enfermedades, incluye enfermedades muy diversas. Afecta principalmente a personas mayores y fuera del compromiso ganglionar, a menudo compromete tejidos extra nodanodales.

2. EPIDEMIOLOGÍA

El linfoma no Hodgkin (LNH) es una enfermedad de personas mayores. La mayor prevalencia está entre 45 y 70 años, media 54 años.

No se sabe la causa del aumento del número de casos de LNH, que es independiente de la emergencia de la epidemia del SIDA, ya que las personas con inmunodeficiencia tienen más riesgo de desarrollar linfoma. Quizás se deba simplemente al envejecimiento de la población, ya que este linfoma aumenta con la edad, como la mayoría de las neoplasias sólidas.

3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La etiología de la mayoría de los LNH es desconocida.
Sin embargo, hay evidencia que la estimulación antigénica prolongada por infecciones virales o bacterianas, aumenta la probabilidad de desarrollo de linfoma. Hay varios ejemplos:

Se ha identificado alteraciones citogenéticas recurrentes en algunos linfomas, que comprometen genes específicos.

4. CUADRO CLÍNICO

Al igual que el Linfoma de Hodgkin, se caracteriza por la aparición de adenopatías indoloras, de crecimiento progresivo en cualquier sitio, especialmente cervicales, supraclaviculares o axilares. Estos ganglios en general son mayores a 2 cm, más de 1 mes de evolución y no regresan con antiinflamatorios. Puede haber síntomas generales (síntomas B): fiebre, sudoración o baja peso (>10% peso corporal).  

Examen físico: ganglios gomosos, móviles, indoloros, no adheridos a la piel ni planos profundos, cervicales, axilares, inguinales, puede haber hepatoesplenomegalia, compromiso amigdaliano, tumor mediastínico o abdominal.

    Fig. 1
Hombre 62 años con   linfoma células grandes B, compromiso cervical y supraclavicular extenso.

 

Fig. 2.
Hombre de 23 años, VIH (+) con linfoma células grandes B, variedad plasmoblástica, en cavidad oral.

5. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del Linfoma no Hodgkin se realiza por biopsia excisional de un ganglio o tejido comprometido. La punción aspirativa o biopsia con aguja (trucut) no son recomendables por dar material insuficiente para una clasificación adecuada.  El estudio de inmunohistoquímica adicional es indispensable para un diagnóstico preciso, ya que el tratamiento y pronóstico dependen de él.

La clasificación histológica aceptada mundialmente se basa en aquella descrita  por la WHO (1) e integra características clínicas, inmunológicas y moleculares  La clasificación del linfoma no Hodgkin se describe en la Tabla 1.

Existen diferencias en los subtipos histológicos en diferentes partes del mundo. Asi, en el mundo occidental, Europa y USA. Predominan los linfomas de células B (80-90%), en Asia y países de menor desarrollo socioeconómico, aumentan los linfomas T (15-30%).

Las etapificación clínica basada en la clasificación de Ann Arbor, es la misma que para linfoma de Hodgkin y se describe en el capítulo Sd. Linfoproliferativos 1. (Tabla 3).

Los exámenes necesarios para la etapificación clínica, son los mismos que para linfoma de Hodgkin y se describen en el capítulo Sd. Linfoproliferativos 1, (Tabla 4).

6. CUADRO CLÍNICO

En el aspecto clínico se observan claramente 2 formas clínicas de linfoma no Hodgkin. (2)
6.1. Linfomas indolentes: se observan principalmente en personas mayores, la histología más común es el linfoma folicular. Constituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin.
6.2. Linfomas agresivos: se observan en personas jóvenes o mayores, la histología mas común es el linfoma difuso de células grandes B. Constituye el 40% de todos los linfomas no Hodgkin.

En la tabla siguiente se describen las diferencias entre las 2 formas.
Tabla 1.

 

 Indolentes

 Agresivos

  Curso clínico

Lento (meses/años)

Rápido (semanas)

  Edad

> 50 años

< 50 años

  Etapa al diag.

Avanzada (III/IV)

Localizada (I/II)

  Inicio

nodal

Extranodal 30%

  Histología

Cels pequeñas

Cels grandes

  Pronóstico

bueno pero incurables

curables

  Sobrevida media

7 años

3 años

Clasificación Histológica

La clasificación de la OMS (2008), subdivide los linfomas en: (1)

1. Neoplasias células B:  inmaduras: leucemia linfoblástica aguda.
maduras: incluye todos los linfomas B.
2. Neoplasias células T: inmaduras: leucemia linfoblástica aguda T
maduras: incluye todos los linfomas T.

Tabla 2.
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2008) (se menciona solo los subtipos mas frecuentes), * mas frecuentes.

1. Neoplasias de células B
Neoplasias de precursores B
Leucemia/Linfoma linfoblástico de precursores B
Neoplasias B maduras
Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico  (10%) *
Linfoma zona marginal B: extranodal (MALT) y esplénico de linfocitos vellosos                           
Linfoma folicular    (20%)        **
Linfoma del manto
Linfoma difuso células grandes B (40%) ***
Linfoma de células pequeñas no hendidas o Burkitt

2. Neoplasias de células T y NK
Neoplasias de  precursores T
Linfoma linfoblástico/leucemia linfoblástica T
Neoplasias T y NK maduras
Leucemia/Linfoma T del adulto asociada a HTLV-1
Linfoma extranodal T/NK tipo nasal
Micosis fungoide/Síndrome de Sezary
Linfoma primario cutáneo T,  CD30+: anaplásico células grandes
Linfoma periférico T, no especificado

3. Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia
Linfomas relacionados al virus de inmunodefiencia humana
Desordenes proliferativos post trasplante

7. DIAGNÓSTICO

Se realiza igual que para linfoma de Hodgkin. Clase Sd. Linfoproliferativos 1.
La etapificación clínica y los exámenes se realizan igual que para linfoma de Hodgkin. Clase Sd. Linfoproliferativos 1, Tablas 3 y 4 respectivamente.

Fig. 3.
Biopsia ganglionar de linfoma folicular, se observa la formación de folículos o nódulos.

 

Fig. 4.
Biopsia de linfoma de células grandes.

Fig. 5
Radiografía de tórax de paciente con linfoma linfoblástico T. Se observa una gran masa mediastínica, asimétrica.

8. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Como se trata de personas mayores, el diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con metástasis de neoplasias sólidas.

Semiológicamente, las adenopatías de los linfomas se describen en el capítulo de Hodgkin: son ganglios gomosos, móviles, no adheridos a planos profundos. En cambio, las metástasis de tumores sólidos son de consistencia firme y pueden adherirse a planos profundos. Ambos son indoloros.

9. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

El pronóstico del linfoma no Hodgkin depende de la histología, más que de la etapa clínica, a diferencia del Hodgkin. Además, dentro de los linfomas agresivos se han identificado otras variables pronósticas importantes, las que se conocen como Indice pronóstico Internacional o IPI.

Tabla 3.
Factores pronósticos en linfomas agresivos:
Indice pronóstico internacional (IPI) (3)

Factor

Pronóstico adverso

Edad

>60 años

Etapa

III y IV

LDH

elevada

Nº sitios extranodales

>2

Performance status

= ó > 2

Buen pronóstico: IPI 0,1 2.
Mal pronóstico   : IPI 3,4,5.

Los pacientes VIH positivos tienen menor sobrevida, debido a la poca tolerancia a la quimioterapia y mayor riesgo de infecciones.

10. Tratamiento

El tratamiento de los linfomas no Hodgkin se basa en la quimioterapia, radioterapia y en los agentes biológicos como los anticuerpos monoclonales.
La quimioterapia puede utilizarse como monodroga (1 sola droga) o más frecuentemente una combinación de drogas o poliquimioterapia. (4)
Los linfomas son muy sensibles a la radioterapia, sin embargo, los linfomas no Hodgkin se consideran enfermedades diseminadas, por lo tanto su valor es limitado.
Los agentes biológicos o inmunoterapia como los anticuerpos monoclonales han demostrado aumentar el efecto de la quimioterapia, al usarlos asociados a la quimioterapia. El mejor ejemplo es el rituximab o anti CD20, que destruye linfocitos CD20 positivos, presente en los linfomas de estirpe B.

10.1. Tratamiento de Linfomas indolentes.

A. Etapas localizadas: I-II   (Sobrevida global 80%)

B. Etapas avanzadas : III-IV (Sobrevida global 60%)

10.2. Tratamiento de Linfomas agresivos células B.

A. Etapas localizadas: I-II   (SG 80%)

B. Etapas avanzadas : III-IV (SG 50%)

10.3. Tratamiento de Linfomas agresivos células T.

LINFOMAS GASTROINTESTINALES

El tracto gastrointestinal es la localización extranodal más frecuente en linfomas no Hodgkin. La ubicación más común, es el estómago (2/3) y el resto en intestino delgado, colon y recto.

Existen 2 subtipos histológicos más frecuentes:

Linfoma difuso de células grandes y linfoma MALT.

A. Linfoma difuso de células grandes B gástrico, etapas localizadas, I E o II E: se trata igual que los linfomas de células grandes B, 4 ciclos R-CHOP, más radioterapia local.

Las etapas avanzadas, III y IV, igual que los linfomas nodales, con 6 R-CHOP, sin radioterapia.
Si se detecta  presencia de Helicobacter pilorii (HP), se hará erradicación después de terminado el tratamiento.

B. Linfoma MALT gástrico.

La mayoría se presenta en etapa I E (sólo pared gástrica) o II E (con ganglios regionales).  Generalmente se detecta la presencia de infección por  helicobacter pilori  (HP). El pronóstico es excelente. Las lesiones desaparecen en el 90% de los casos, solo con tratamiento antibiótico para  erradicación HP (claritromicina, amoxicilina y omeprazol).

Linfoma y VIH

La mayoria de los pacientes presentan linfomas agresivos, de células grandes B o linfoma de Burkitt. Deben tratarse simultáneamente con terapia antiretroviral, si no la estaban recibiendo. La sobrevida es inferior a pacientes inmunocompetentes.

Evaluación del tratamiento:

Se hace igual que para linfoma de Hodgkin.
Mensualmente, examinando las áreas ganglionares comprometidas, escaner a los 3 meses y después de finalizado en tratamiento. Control de biopsia osea, si era positiva. (7).

Leucemia linfática crónica

La clasificación de la OMS, la incluye junto al  linfoma linfocítico. Sin embargo, es una entidad clínica independiente.

Es la leucemia más común en adultos mayores de 50 años en occidente. Es una neoplasia de linfocitos B, que expresan debilmente Ig de superficie. Tiene un curso indolente. Es asintomática en el 20% casos y puede un hallazgo de laboratorio en una persona mayor. Los casos sintomáticos, se  presentan igual que un linfoma con adenopatías generalizadas y visceromegalia.

El hemograma muestra una linfocitosis >5.000 xmm3, con presencia de linfocitos pequeños maduros. El inmunofenotipo muestra expresión de antígenos de estirpe B como CD19, pero coexpresa CD5, que es un antígeno de estirpe T.

Una gran mayoría de los casos no requiere tratamiento, solo observación, si aumenta el número de leucocitos al doble en menos de 6 meses, aparece anemia o trombocitopenia o síntomas como sudoración y baja de peso, debe tratarse.

El tratamiento más utilizado en personas mayores es el clorambucil oral. En menores o si fracasa el primero, se puede utilizar análogos de las purinas como la fludarabina o esquema de linfomas como COP o CHOP.
La sobrevida media es de 8-10 años.

Fig. 6.
Frotis de sangre periférica de leucemia linfática crónica. Los linfocitos son pequeños de cromatina condensada.

11. RECOMENDACIONES

Sospechar la presencia de un linfoma no Hodgkin en una persona adulta con adenopatías indoloras, cervicales, axilares y/o inguinales, >2 cm, que no regresan después de 4-6 semanas.

Solicitar exámenes de laboratorio de rutina como hemograma, pruebas hepáticas, serología para VIH y radiografía de tórax y biopsia de ganglios patológicos.

Sospechar la presencia de un linfoma no Hodgkin en una persona joven, con adenopatías indoloras de rápido crecimiento o un varón con un síndrome de vena cava superior.

12. DERIVACIONES

Los pacientes en que se sospeche un linfoma, deben derivarse a un nivel secundario, es decir, a un hospital, idealmente a un cirujano para realizar la biopsia ganglionar, lo más rápido posible. También puede derivarse a un especialista hematólogo, para confirmar o descartar la posibilidad de linfoma y en caso fundado solicitar los exámenes de etapificación, simultáneamente con la solicitud de biopsia quirúrgica.

Los pacientes en mal estado general, deben enviarse a hospitalizar, para realizar un estudio diagnóstico rápido. Aproximadamente la mitad de los pacientes con linfoma no Hodgkin requieren hospitalización, por complicaciones de la enfermedad, síndrome de vena cava superior, obstrucción  de vía aérea, derrame pleural, hemorragia digestiva, obstrucción intestinal o anemia por infiltración de médula ósea.