HIPERCOAGULABILIDAD

El trombo embolismo venoso es un desafío para la medicina actual, ya que compromete anualmente 1 de cada 1.000 personas. Es una enfermedad multifactorial dónde se suman factores de riesgo hereditarios, a otros adquiridos transitorios o permanentes que en forma asociada o independiente determinan el fenómeno trombótico.

El estado de hipercoagulabilidad o su sinónimo trombofilia, puede definirse como cualquier alteración hereditaria o adquirida del balance entre factores procoagulantes y anticoagulantes que determine un aumento del riesgo de trombosis venosa o arterial o ambos. La triada de Vichow de 1856, mantiene su vigencia al determinar que los factores contribuyentes a la trombosis son alteraciones del flujo sanguíneo, cambios en la constitución de la sangre y cambios en la pared vascular.

En cada persona a lo largo de su vida, existen diferentes factores de mayor riesgo de trombosis, que al sumarse alcanzan un umbral de trombosis dónde esta aparece. Estos factores son hereditarios o adquiridos.

Los hereditarios en general conocidos como trombofilias hereditarias,  presentan en forma permanente elevación de los factores VIII, IX, y XI y protrombina ó disminución en forma permanente de proteínas anticoagulantes que incluyen antitrombina, proteína  C, proteína S. Sin embargo, la trombofilia hereditaria más frecuente está determinada por una mutación del gen del factor V de la  coagulación (factor V Leiden) que condiciona una resistencia a la acción proteolítica de la proteína C activada.

Factores de riesgo transitorio o circunstancial aumentan este riesgo, lo que debe considerarse en la valoración del umbral trombótico en cada persona. Este incluye: aumento  por la edad, inmovilización, cirugía, embarazo, anticonceptivos orales, reemplazo hormonal y estados inflamatorios. Los factores locales hacen  más vulnerables a la trombosis a las venas de extremidades inferiores por la pérdida de elasticidad con los años y válvulas insuficientes.

EPIDEMIOLOGÍA

La hipercoagulabilidad tiene como expresión el tromboembolismo venoso  por lo que el conocimiento de su incidencia es el punto de partida para conocer la clínica de estos estados.  (Tabla Nº 1)

Existe un factor racial que debe considerarse. En sociedades dónde el Factor V Leiden y la protrombina 20210  A  mutada son frecuentes, es alta su asociación como Europa y Estados Unidos (NA)  y bajas en países como China y Japón.  La prevalencia de la resistencia  a la proteína C activada (Factor V Leiden) es la mutación más frecuente en poblaciones caucásicas dónde (1) es de 5% (blancos), pero solo de 0.5% en asiáticos, 2% en los de origen hispano y menos de  1% en afroamericanos. En la Tabla Nº 2  se aprecia la prevalencia de las diferentes trombofilias hereditarias en la población general y en pacientes con trombosis venosa.

Tabla Nº 1.
Prevalencia de factores de riesgo biológico en pacientes con trombosis venosa.

Resistencia Proteína C activada (Factor V Leiden)                     12% a 40%
Mutación gen Protrombina G 20210 A                                         6% a 18%
Deficiencia de antrombina, Proteina C, Proteína S.                     5% a 15%
Hiperhomocisteinemia                                                              10% a 20%
Síndrome antifosfolípido                                                             5% a 10%

 

Tabla Nº 2.
Prevalencia de trombofilias heredirarias.

Alteración                                  Prevalencia en la        Prevalencia en pacientes
                                                  población general               con trombosis

Factor V Leiden                                3% a 7%                              20%
Protrombina G 20210 A                    1% a 3%                               6%
Deficiencia de Proteína C              0,2% a 0,4%                            3%
Deficiencia de proteína S              Desconocida                        2% a 3%
Deficiencia de Antitrombina                 0,02%                            1% a 2%

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La etiología del síndrome de  hipercoagulabilidad es multifactorial con factores etiológicos hereditarios, adquiridos o mixtos.  La aparición de una trombosis sintomática es condicionada por una predisposición a la trombosis (p. ej. Trombofilia) a lo que se suman factores de riesgo clínico.  La incidencia de trombosis en los defectos genéticos es muy variable y existe un gran número de personas con trombofilia que nunca presentan una trombosis, y en otros será recurrente desde su juventud. Por lo tanto, la existencia de una trombofilia no puede considerarse una enfermedad per se. Esta se asocia a enfermedades (ej. cáncer) medicamentos (anticonceptivos) ó condiciones clínicas (embarazo y puerperio) desencadenando el fenómeno trombótico. En mujeres heterocigotos para el factor V Leiden el uso de anticonceptivos aumenta 35-50 veces el riesgo de trombosis, y en los homocigotos más de 100 veces este riesgo.

Ante la existencia de una trombosis deberá investigarse su etiología en relación a la existencia de un estado de hipercoagulabilidad hereditario, adquirido, o mixto o desconocido.

Tabla Nº 3.
Hipercoagulabilidad

Estados de hipercoagulabilidad hereditarios.

  • Resistencia a la Proteína C, activada (Factor V Leiden)
  • Mutación del gen de protrombina G 20210 A
  • Deficiencia de Antitrombina III
  • Deficiencia de  Proteína C
  • Deficiencia de Proteína S

Estados de hipercoagulabilidad adquiridos:
I.  Asociados a estímulos fisiológicos o trombogenesis

  • Edad avanzada
  • Estrógenos (Anticonceptivos, reemplazo hormonal, hiperestimulación       ovárica)
  • Embarazo
  • Cirugía
  • Trauma
  • Inmovilización
  • Trombosis previa.
  • Viajes prolongados

II.  Estados de hipercoagulabilidad asociado a otras condiciones clínicas:

  • Síndrome antifosfolípido
  • Cáncer – Síndrome de Trousseau
  • Trombocitopenia inducida por heparina
  • Síndrome nefrótico
  • Hiperviscosidad: Policitemia Vera. Macroglobulinemia de Waldenstrom.
  • Mieloma Múltiple
  • Síndromes  mieloproliferativos : PRV, TE
  • Hemoglobinuria Paroxística nocturna
  • Anemia de células falciformes   
  • Purpura Trombocitopénica Trombótica
  • Coagulación intravascular diseminada
  • Quimioterapia (Asparaginasa, talidomida, anti VEGF)
  • Granulocitosis de Wegener.

Mixtos

  • Hiperhomocisteinemia
  • Altos niveles de Factor VIII
  • Resistencia a Proteína C activada en ausencia de Factor V Leiden
  • Altos niveles de Factores IX, XI, TAFT
  • Bajos niveles de inhibidor Factor tisular.                                   

Rara frecuencia

  • Disfribrinogenemia        
  • Hipoplasminogenemia, displasminogenemia
  • Trombomodulina anormal
  • Deficiencia Factor XII
  • Altos niveles de Factor VII, fibrinogeno, lipoproteína (a),
  • Inhibidor del activador Del  plasminogeno-1 (PAI-1)

 

Los defectos hereditarios se asocian casi exclusivamente a trombosis venosas, generalmente en menores de 50 años,  en ocasiones recurrentes, con antecedentes familiares y en sitios inusuales: portal hepático mesentérico, axilar y en venas cerebrales. La presencia de un catéter venoso es un factor de riesgo de trombosis venosa de extremidades superiores.

En su patogenia se deben investigar los diferentes factores de riesgo en cada paciente,  que han determinado la trombosis. Este riesgo relativo se describe en la Tabla Nº 4.

A- Hereditarios:

Riesgo  Relativo        

  • Deficiencia de Antitrombina

25

  • Deficiencia de Proteína C

10

  • Deficiencia de Proteína S

10

  • Mutación Factor V Leiden

 

Heterocigoto

5

Homocigoto

50

  • Mutación gen protrombina G 20210 A  Heterocigoto

2,5

  • Disfibrinogenemia

18

B- Adquiridos:

 

  • Cirugía o trauma mayor         

5 a 200

  • Historia de tromboembolismo venoso

50

  • Anticuerpos antifosfolípidos

 

 Anticuerpos anticardiolipina elevados          

2

Inhibidores: anticoagulante lúpico

10

Cáncer

5

Enfermedad médica mayor con hospitalización                    

5

Edad

 

>  50 años                                                                      

5

>  70 años                                                                      

10

Embarazo

7

Tratamiento estrogénico

7

Anticonceptivos
orales                                                            

5

Terapia de reemplazo hormonal                                            

2

  • Moduladores selectivos de receptores de estrógeno

 

Tamoxifeno

5

Raloxifeno

3

Obesidad

1 - 3

Condiciones hereditarias, ambientales o idiopáticas:

 

Hiperhomocisteinemia

3

Elevación de Factor IX

3

Elevación de Factor IX                                                        

2,3

Elevación de Factor XI                                                        

2,2

 

CUADRO CLÍNICO

El cuadro clínico está caracterizado por la aparición de una trombosis venosa y/o  un episodio de embolia pulmonar y en una proporción menor a una trombosis arterial.   Esto se produce dentro de un contexto clínico que plantea una trombofilia hereditaria o adquirida. Los elementos clínicos que apoyan una trombofilia hereditaria están en Tabla Nº 5.

Tabla  Nº  5.
Elementos clínicos sugerentes de trombofilia hereditaria

Historia familiar de trombosis (1er. Grado)
Trombosis en paciente generalmente joven (< 50 años)
Trombosis sin una causa etiológica conocida.
Trombosis recurrente.
Trombosis en el embarazo
Trombosis en sitios inusuales.
Trombosis arterial y venosa
Necrosis cutánea inducida por  cumarinicos

La trombofilia adquirida estaría condicionada por la suma de factores de riesgo de tromboembolismo venoso que alcanzan el umbral  de trombosis, que se señalan en Tabla Nº 4.

DIAGNÓSTICO

En el diagnóstico clínico de trombosis venosa o arterial deben investigarse los factores que precipitaron este episodio.  Como se ha  señalado trombosis en familiares de primer grado, el antecedente de anticonceptivos, hormonas, embarazo, cirugía, reposo prolongado en el caso de trombofilias hereditarias.  Las trombofilias hereditarias se caracterizan por la aparición de trombosis venosas excepto en hiper-homocisteinemia y síndrome antifosfolipido donde pueden existir tanto trombosis venosas como arteriales.  Así también el compromiso del estado general  puede orientar a cáncer, y antecedentes obstétricos de abortos o mortinatos a un síndrome antifosfolipido donde al examen físico se puede observar livedo reticularis.

Un examen físico completo podrá orientar a diferentes tipos de neoplasias, p. Ej: La existencia de hepatomegalia  y/o esplenomegalia a un síndrome mieloproliferativo o la aparición de trombosis a nivel abdominal (mesentérico, hepático, portal, esplénico, renal) asociado a anemia ferropriva o hipoplasia medular apoyará el diagnostico de hemoglobinuria paroxística nocturna. 
Existe una gran variedad de tumores sólidos  que pueden desencadenar  una trombosis venosa en cualquier etapa de su evolución.  Los más frecuentes son páncreas, gástrico, vejiga, útero, renal y pulmón. En ocasiones es la primera manifestación de la neoplasia por lo que debe investigarse con la clínica,  y laboratorio e imagenología. Debe señalarse que en la etapa metastásica es mucho más frecuente que ocurra un tromboembolismo venoso.  La trombofilia adquirida del cáncer está condicionada por factores del paciente, del tumor mismo y del tratamiento del cáncer: Quimioterapia, terapia hormonal y antiangiogénicos, en estos últimos destaca la talidomida que asociada  a quimioterapia en el tratamiento del mieloma múltiple puede llegar a desencadenar un 25% de trombosis venosa. En la actualidad la profilaxis de TEV es de regla en estos pacientes.

El diagnostico debe incluir el estudio de laboratorio: Hemograma completo con reticulocitos, recuento de plaquetas y observación del frote sanguíneo, estudio basal de coagulación, perfil bioquímico, hepático, función renal y orina completo.  Los estudios endoscópicos  y de imagenología dependerán de la sospecha diagnóstica basado en la  anamnesis y examen físico. Ante la sospecha de trombofilia hereditaria y síndrome antifosfolípido deben realizarse un mínimo de exámenes  (Tabla Nº 6)

Tabla Nº 6.
Estudio de laboratorio

Antitrombina, coagulante
Proteina C coagulante
Proteina S funcional
Resistencia Proteina C activada  (Factor V Leiden)
PCR Protrombina G 20210 A
Homocisteína plasmática
Anticoagulante lúpico.
Anticuerpos anticardiolipinas IgM- IgG
Anticuerpos Beta 2 glicoproteína 1 IgM- IgG

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Los  estudios de laboratorio de una trombofilia hereditaria, en ocasiones no permiten precisar su etiología.  Sin embargo, si el cuadro clínico es característico, la conducta terapéutica debe ser la de una trombosis secundaria a trombofilia. La aparición de nuevas mutaciones y el polimorfismo de  nucleotidos  simples, orientan cada vez mas a la existencia  multifactorial genética y adquirida de esta condición. El síndrome antifosfolipido  requiere la presencia de trombosis o  antecedentes   obstétricos  de aborto en los diferentes trimestres del embarazo y la presencia de anticuerpos anticardiolipinas B2GP1 ó anticoagulante lúpico. El diagnóstico de laboratorio supone al menos pruebas alteradas dentro de un periodo de 12 semanas.
Debe investigarse siempre la existencia de medicamentos que pueden desencadenar hipercoagulabilidad especialmente quimioterapia  como L- asparaginasa en leucemia linfática aguda o la aparición de trombosis asociada a heparina que se acompaña de trombocitopenia con la formación de complejos de heparina- F 4 Plaquetario antigénicos de gran tamaño que se unen a anticuerpos IgG- HIT (HIT: Heparin induced thrombocytopenia).

En el diagnóstico diferencial de hipercoagulabilidad está la coagulación intravascular diseminada  (Capítulo aparte),  que en el cáncer puede ser de diferente grado desde sub clinica hasta el síndrome de Trousseau,  y la púrpura  trombocitopénica trombótica. (PTT) con su clásica pentada diagnóstica a lo que se une la determinación de ADAMTS 13. La búsqueda en el frote de glóbulos rojos fragmentados o esquistocitos puede ser una prueba simple en este diagnóstico diferencial, ya que se puede observar tanto en la CID como en la PTT. Finalmente, en este diagnóstico diferencial debe considerarse siempre una neoplasia que puede ser antecedida hasta 2 años por un TEV.

EVALUACIÓN Y PRONÓSTICO

El fenómeno trombótico de las trombofilias hereditarias por alteraciones genéticas dependerá del tipo específico de déficit o aumento de la función y/o la combinación de estos que aumentan el riesgo trombótico. Deberá considerarse la historia familiar y la edad de aparición como elementos de juicio para considerar su evolución y pronóstico. En el caso de las trombofilias adquiridas dependerá de su causa, pero en muchas ocasiones como enfermedades neoplásicas se podrá influir en su evolución con un diagnóstico acertado y tratamiento precoz y adecuado de la misma. 

Algo que atañe a toda trombofilia es el lugar y la extensión dónde se produjo la trombosis y las complicaciones tardías especialmente el sindrome post-trombótico que puede llegar al 50% de los casos y que debe considerarse como parte del tratamiento su prevención.

El pronóstico dependerá en gran medida de su etiología, de la existencia de otros factores adquiridos que pueden ser transitorios o persistentes, pero que condicionaran la duración y tipo de tratamiento.

TRATAMIENTO Y RECOMENDACIONES

El tratamiento será el de una trombosis venosa similar al de un paciente sin trombofilia, se recomienda el uso de guías clínicas del tratamiento anticoagulante. En la actualidad recomendamos las del American College of Chest Physicians  Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008; 133:141-159.

En líneas generales se inicia el tratamiento con una heparina standar o de bajo peso molecular.   Se recomienda el uso de heparinas de bajo peso molecular, como dalteparina o enoxaparina por 5 a 7 días o más dependiendo de cada caso y que es seguido por un anticoagulante oral hasta alcanzar un INR de 2 y posteriormente, de acuerdo a cada caso se mantendrá en general un INR entre 2-2.5 por un periodo que fluctúa de ó  12 meses, según los factores que determinaron la trombosis. En la suspensión del tratamiento anticoagulante debe considerarse la trombosis residual por ecodoppler venoso y el dimero D.

Existen condiciones en las cuales se recomienda la anticoagulación indefinida:

  1. Dos o más trombosis espontáneas.
  2. Una trombosis espontánea en pacientes con deficiencia de antitrombina o síndrome antifosfolípido.
  3. Una trombosis espontánea con riesgo vital.
  4. Una trombosis espontánea en un sitio inusual (p. Ej. Vena Cerebral)
  5. Una trombosis espontánea en presencia de más de un defecto  genético que predispone a un episodio de tromboembolismo venoso.

Otro fármaco a considerar es el Fondaparinux, un pentasacarido sintético que cataliza la inhibición del factor X a, que puede utilizarse en la profilaxis como en el tratamiento.  Es importante conocer que no tiene antídoto y que ante un sangrado incontrolable podría ser efectivo el Factor VII activado  recombinante que aún es de alto costo. En pacientes embarazadas  la indicación actual es solo del uso de heparinas de bajo peso molecular especialmente en trombofilia y embarazo donde debe realizarse controles de antifactor X activado.

Actualmente está en estudio el uso de inhibidores directos de la trombina, siendo su mayor limitante que no existen antídotos específicos por lo que habría que recurrir a medidas como la hemodiálisis o la hemoperfusión. La aparición del Dabigatran inhibidor de la trombina de uso oral, aparece promisorio en la profilaxis de TEV en cirugía traumatológica. En general se recomienda la evaluación de un especialista en la etapa diagnostica y tratamiento.  Puede requerirse el concurso de Hematologia, Reumatologia  y Vascular Periférico.