HIPOGONADISMO

Dr Rafael Ríos Salazar
Endocrinólogo, Universidad de Chile

EJE HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS GONADAL      
        

El Hipogonadismo en el ser humano (HGH) es un síndrome clínico que resulta de la falla en algún nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). En la mujer los ovarios no son capaces de producir ovulación, y por consiguiente hay Amenorrea e infertilidad, mas la caída de los niveles de estradiol y en el hombre los  testículos son insuficientes para producir niveles fisiológicos de testosterona circulante  y/o espermatozoides en número y calidad suficientes  para lograr fertilidad. Las anormalidades del eje HHG pueden ser a nivel gonadal (hipogonadismo hipergonadotropo) , hipotálamo pituitario (hipogonadismo hipogonadotropo) o mezclas de ambos .La prevalencia del HGH, es variable y se puede presentar en diferentes etapas de la vida, muchas veces pasa desapercibido, y sus consecuencias a largo plazo en ambos sexos pueden ser muy graves, siendo la mas importante el compromiso de la fertilidad.

DESARROLLO PRENATAL

En ambos sexos se requiere que las neuronas GnRH migren hacia el hipotálamo, en conjunto con las neuronas olfativas guiadas por la Anosmina y el Fgr1, de manera tal que antes de la 7° semana de gestación  el eje ya esta implementado.

Alteraciones de  esta migración causal el síndrome de kallman (asociado a anosmia).

Al nacer el eje entra en un estado de hibernación, hasta que se produce la pubertad, con la desensibilización al efecto inhibitorio de los esteroides sexuales, y el aumento de pulsatilidad nocturna de GnRH.

EJE HIPOTALAMO HIPÓFISIS GONADAL  ADULTO

El eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) en el ser humano es muy susceptible de modulaciones a nivel hipotalámico .los  núcleos Arcuato y Paraventricular donde residen las neuronas GnRH están insertos en una “ red neuronal”, física y funcional , recibiendo modulaciones por  vías para crinas, auto crinas, endocrinas, inter sinápticas ,trans sinápticas  y sinápticas .Esta variada red de conexiones ,modula las múltiples señales  que recibe el eje a este nivel .Siendo la Glía ,considerada hasta hace muy poco solo responsable de la nutrición de las neuronas,la que sustenta esta “red” neuronal.

La glía específicamente los astrocitos, reciben señales de neuronas excitatorias, por ejplo , las glutaminergicas, e inhibitorias como las noradrenergicas, opioides y gabaergicas ,que regulan las conexiones de las neuronas GnRH .Este equilibrio excitación –inhibición ,puede romperse y la balanza ir hacia una inhibición de la pulsatibilidad de GnRH .La relación del hipotálamo con el Hipocampo ,la amígdala y las redes neuronales corticales  ,esta definida además  por el equilibrio entre las señales de neurotrasmisores , hormonas como el estradiol , la testosterona, la prolactina ,las hormonas tiroideas ,el cortisol y los mineralocorticoides.

EJE  EN LA MUJER

El ovario posee dos funciones relevantes: producir gametos femeninos y secretar hormonas que influyen en la diferenciación y el desarrollo de los órganos sexuales  y la fertilidad, estradiol y progesterona . La producción de oocitos y hormonas  son llevadas a cabo  de modo concertado gracias un complejo sistema de control: hipotálamo,(neuronas productoras de GnRH)  hipófisis (LH y FSH) y el ovario.

El eje maduro en la mujer se caracteriza por que a nivel hipotalámico la pulsatilidad de GnRH varia en la fase folicular del ciclo, haciéndose mayor la amplitud de los pulso hasta llegar al pick preovulatorio, para posteriormente enlentecerse de nuevo en la fase secretoria del ciclo , bajo el efecto de la progesterona del cuerpo lúteo.

Para la adquisición de la capacidad reproductora a partir de la pubertad se requiere una adecuada formación e integración funcional durante la etapa prenatal.

EJE EN EL HOMBRE

En el hombre el eje a nivel hipotalámico a diferencia de la mujer tiene una pulsatilidad fija de GnRH  durante toda la vida adulta declinando en forma gradual pues la sensibilidad del hipotálamo a los esteroides sexuales disminuye con la edad, y la respuesta de las células de leydig que secretan testosterona también se hace menos eficiente.

Otro aspecto  del hipogonadismo es la variabilidad de respuesta de los tejidos a los esteroides sexuales.

La testosterona se une a un receptor, y por medio de la dimerización y activación  de este receptor se produce el efecto genómico celular .Si bien se ha visto que hay efectos rápidos no mediados por los receptores de andrógenos, la gran mayoría de los efectos de la testosterona pasa por la acción de sus receptores. No todos los tejidos tienen “ la misma concentración de receptores y además los receptores presentan variaciones genéticas en la capacidad de responder a su ligando.

FACTORES TISULARES DE RESPUESTA A LOS ESTEROIDES GONADALES

También es muy importante considerar que  la testosterona se transforma en estradiol por la acción de las “aromatasas ”y en dihidrotestosterona (DHT) por medio de la acción de las “5-alfa reductasas”, lo que permite considerar que la testosterona es una verdadera “pro-hormona” .El estradiol se une a sus propios receptores y es el responsable principal de la acción de la testosterona en el hueso y en muchas de las acciones en el sistema nervioso central, en ambos sexos es el principal determinante de la diferenciación cerebral determinando que el sexo genético , sea concordante con la identidad sexual, cuando esto no ocurre se producen los estados de disforia de genero. La DHT es un potente andrógeno, que actúa en la piel, el folículo piloso y la próstata y es el principal determinante de la diferenciación genital en el varón.

Finalmente la testosterona circulante es modulada por la proteína trasportadora de esteroides (SHBG). La SHBG es una globulina producida por el hígado, y regulada por los niveles de hormona tiroidea, los estrógenos, el  peso corporal, la edad y la función hepática .

CAMBIOS FÍSICOS RELACIONADOS CON HIPOGONADISMO

El momento del desarrollo en que se produzca la falla del eje determinara también diferencias clínicas  dependiendo si  ocurre en la etapas prenatal o prepuberal (generalmente congénito  ), o postnatal  post puberal (generalmente adquirido ) .

Considerando que  los  genitales en ausencia de testosterona tienden a feminizarse, la falta  de la misma , la  resistencia a su acción o a su conversión a DHT, en  el periodo entre la 8ª  y 12ª semana de gestación , determinaran grados variables  de feminización, hipospadias y micro penes.

Mas  adelante,  habrá  retraso puberal y proporciones enucoides, con extremidades alargadas por ausencia del cierre epifisiario. La ausencia o retraso de la  pubertad,- determinara adultos, con aspecto INFANTIL, sin desarrollo de caracteres sexuales secundarios  en ambos sexos y en el hombre testículos pequeños (< 4ml). De ocurrir este compromiso post puberalmente, en la mujer se producira AMENORREA SECUNDARIA con disminución de grasa abdominal, envejecimiento prematuro de la piel y fanereos, perdida de vello y  osteoporosis. un caso especial es el hipogonadismo emenino asociado a obesidad androide, acantosis nigricans y clinica de hiperandrogenismo ,(hirsutismo,acne,seborrea,alopecia androgenica),que se presenta habitualmente en ovario poliquisitico asociado a resistencia ala insulina ,y que debe diferenciarse de tumores ovaricos, hiperplasia suprarenal congenica y cushing.

Otro signo clinico importante en el hipogonadismo femenino es la presencia de Galactorrea, que junta con amenorrea indican HIPERPROLACTINEMIA, ya sea por un adenoma pituitario o por hiperprolactinemia secundaria.

los varones  habrán logrado una androgenización normal, incluso con fertilidad probada, pero presentaran disminución variable de masa muscular (sarcopenia),efectos  en la piel (disminución del vello y de la necesidad de  afeitarse) y  disminución del tamaño testicular previamente normal , también podrán   presentar  pérdida de altura y fracturas patológicas por osteoporosis .La ginecomastia (desarrollo mamario anormal en ele hombre)  podrá presentarse en algunos casos prepuberal y otros  post puberalmente. Recientemente se ha relacionado el síndrome metabólico y su fenotipo de obesidad androide, es decir con obesidad abdominal, con aumento de la cintura con hipogonadismo .La obesidad y sobretodo la obesidad androide también puede asociarse a sarcopenia oculta por el tejido adiposo.

SINTOMATOLOGÍA

Los síntomas que se presentan por el HGH, en general son  muy variables siendo los mas frecuentes: en la mujer, deseo sexual reducido (baja  libido) ,bochornos y tendencia a depresión .La amenorrea primaria(se define como la ausencia de menstruación en una mujer de 14 años sin desarrollo puberal, o en una mujer de 16 años que presenta algún grado de desarrollo puberal)  esta frecuentemente  presente en los hipogonadismo prepuberales y la secundaria(se define en la mayoría de los estudios como la ausencia de sangrado durante más de 3 meses en una mujer que ha tenido menstruaciones previamente. Sin embargo, la interrupción abrupta del patrón de sangrado tiene un significado clínico diferente que la presencia de sangrado intermitente en ciclos de 3 meses. Por esto, algunos textos definen amenorrea secundaria como la ausencia de menstruación durante un tiempo equivalente al total de 3 intervalos de los ciclos previos de la mujer, o, como la ausencia de menstruación durante 6 meses)  en los postpuberales.Las alteraciones menstruales intermedias como oligomenorreas son muy frecuentes en los hipogonadismos postpuberales.Los hipogonadismos geneticos prepuberales a veces presentan amenorreas secundarias y viceversa amenorreas primarias los secundarios.

En el hombre hay erecciones  espontáneas disminuidas, disfunción eréctil, y en algunos hombres bochornos. Otros  síntomas menos específicos podrán ser, disminución de la motivación, iniciativa,  agresividad y confianza en sí mismo, depresión, distimia, alteraciones de memoria, del sueño,de capacidades  cognitivas.

Frecuentemente es muy difícil separar la sintomatología del HGH de síntomas asociados a factores, como problemas de pareja, estrés o depresión. La DE asociada  a factores psicológicos y funcionales suele presentarse relacionada a circunstancias, como por ejplo. una pareja en particular, se caracteriza por su variabilidad , y generalmente no se pierde la erección matinal ni nocturna Características distintas a la DE asociada a HGM, en que se presenta en forma permanente. En general existe una correlación entre el grado de DE y los niveles de disminución de la testosterona, sin embargo no es una correlación lineal por cuanto los niveles de testosterona es solo uno de los muchos factores que intervienen en el mecanismo de la erección. La disminución de la libido es muy marcada en los pacientes con HGH severo, lo que lleva a consultar por este motivo y a veces agrava el curso de algún trastorno depresivo asociado, sin embargo la libido tiene una naturaleza compleja, variable e influida por las creencias religiosas y la educación.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de laboratorio se realiza midiendo  niveles de testosterona total,estradiol LH y FSH ,permitiendo catalogar y clasificar el nivel, habitualmente en los hipogonadismos hipogonadotropos si corresponde es conviente medir prolactina,(descartar hiperprolactinemia), ferremia(hemocromatosis)y niveles de androgenos en mujeres (17ohprogesterona,testosterona,androstenediona y dheas ),en varones con hipogonadismo hipergonadotropo  se agrega un espermiograma y si corresponde Cariograma para evaluar cromosomas (ambos sexos).El cario grama permite evaluar la presencia de cromosomopatías, como 47XXY, o 45XO.

En la mujer los niveles de estradiol deben ser referidos al momento del ciclo, varian entre 50 y 200 pg /ml ,y los niveles de progesterona entre 4 y 20 ng /ml despues del dia 21 del ciclo ,indican un cuerpo luteo suficient .Niveles de estradiol bajo 20 pg ml y ausentes de progesterona indican hipogonadismo en la mujer ,los niveles de LH y FSH, mas la clinica determinaran el nivel. En la menopausia ,habitualmente amenorrea de mas de 9 meses sobre los 40 años,los niveles de estradiol pueden ser indetectables.En el hombre  la testosterona disminuye entre 1 a 2 % por año sobre los 40 años .La testosterona puede variar como  resultado de ritmos circadianos, y SHBG .El nivel de la testosterona  debajo del cual los síntomas de la deficiencia del  andrógeno  con efectos  adversos en  la salud, no se conoce exactamente  y puede ser edad dependiente. Se  considera  en adultos sanos y jóvenes un valor normal sobre 300 ng/dl, HGH se considera bajo 200ng/dl, los valores entre 200-300ng/dl son equívocos, sin  embargo en las personas mayores de 60 años y con obesidad se considera que  la Testosterona libre, idealmente calculada, o la Testosterona Biodisponible  tendría mayor sensibilidad y especificidad para el diagnostico de HGH Para ello existen formulas que considerando el valor de la SHBG y la testosterona nos permiten calcular estos valores.
En estos pacientes se deberá realizar estudio de imágenes, escáner o resonancia.

TEST FUNCIONALES

También es valido realizar test funcionales como el de PROGESTERONA que consiste en dar progesterona oral o im por 10 dias, si  se produce regla implica un buen pronostico pues debe ser una anovulacion simple,de ser negativo ,se pued dar un ciclo de estradiol  y luego progesterona, de ser  negativo hay que descartar un factor organico y recurrir a imágenes.el test de  Clomifeno ,letrozole y agonistas de GnRH como leupride , nos ayudan a determinar si es reversible el hipogonadismo o es irreversible y con daño organico.Las imágenes como RNM de hipofisis se hacen para descartar tumores hipotalamicos o pituitarios cuando se sospecha un adenoma productor de prolactina por ejplo.

ROL DE LA  ANTIMULLERIANA Y DE LA INHIBINA B y OTROS

Los péptidos producidos por la célula  de  Sertoli en el testículo y Granulosa Ovárica son la antimulleriana (AMH) y la Inhibina B. Estos péptidos tienen varias funciones en el desarrollo prenatal ,y postnatalmente son indicadores de la salud y maduración de la célula de Sertoli y granulosa, La AMH se utiliza como marcador de funcionalidad ovárica en la mujer adulta, y en el hombre como indicador de la madurez de la célula de Sertoli, el principal rol clínico de la AMH esta en los diagnósticos de estados intersexuales en niños y niñas.La Inhibina B es un marcador de la funcionalidad y madurez de la célula de Sértoli y de la granulosa ovarica. Los niveles  aumentan durante la activación neonatal del eje  y  permanecen bajas pero medibles en la niñez aumentan   normalmente durante  la Pubertad temprana y permanecen constantes  a menos que se interrumpa la espermatogénesis o la ovulación. Un marcador de la función de Leydig además de la testosterona es el  Insulin-like Factor 3 (INSL3)  ,su déficit en la fase prenatal determina criptorquidia.

ETIOLOGÍA

Las causas del  HGH  son muy variadas, en términos de frecuencia los hipogonadismo adquiridos post puberales son los mas frecuentes en personas menores de 60 años,(obesidad, estrés ,depresión ,fármacos, cushing, hipotiroidismo, anabólicos) los asociados a causas congénitas son menos de un 5% de todos los casos. por ejplo   hipogonadismos secundarios congénitos como el  Síndrome de Kallmann (anosmia y déficit de GnRH). Aquí no hay desarrollo  puberal, proporciones eunucoides y testículos pequeños  y blandos. En los adquiridos no hay que olvidar el  Prolactinoma  (inhibe GnRH o un tumor. hipofisiario que compromete los gonadotropos hipofisiarios).El deposito de sustancias como la  Hemocromatosis (depósito de Fe en la  hipófisis) es frecuentemente mixto y  si bien no es frecuente es importante considerarlo. Siempre es bueno  descartar en las formas hipogonadotrópicas adquiridas un tumor hipofisiario .

En cuanto a frecuencia, los defectos secundarios a traumatismos, cirugías, meningitis que dañen el hipotálamo y las radiaciones o cirugías de la hipófisis generalmente se presentan como causa . En cuanto al Hipogonadismo primario o  Hipergonadotrófico: el daño es gonadal; ya sea Congénito:sindrome de Turner (46X0) , mujeres conTalla baja,cuello alado,cubito valgo,amenorrea o disgenesias gonadales ,y en el hombre Síndrome de Klinefelter  ( cariograma 47XXY, los testículos son pequeños y duros)1/500 nacidos vivos , o Adquirido: Castración,  Citotóxicos, Radiación  externa, Ooforitis, Orquitis, Criptorquidia (primaria).

un tema de mucha importancia es el el hipogonadismo masculino de comienzo tardío o PADAM .En el hombre mayor existe una disminución progresiva de la caída de los niveles de testosterona ,asociado a una menor pulsatilidad hipotalámica y una respuesta de testicular disminuida. Este fenómeno es progresivo a diferencia de la mujer que es brusco. Existe una gran controversia de cual
es el valor inferior de testosterona que se debe considerar normal sobre los 60 años.

Por este motivo es controversial el tramiento de remplazo hormonal en los hombres con Valores de testosterona cercanos a los límites normales.

HIPOGONADISMO ASOCIADO A TRASTORNOS FUNCIONALES

El concepto de que el hipogonadismo puede ser adquirido y reversible es importante, pues el hombre al igual que la mujer puede realizar compromisos funcionales, disfunciones que pueden llegar a fallas en relación a estrés, depresiones y obesidad.

En este complejo escenario, cuando se producen estados depresivos  que pueden alterar los niveles  de distintos neurotrasmisores  es entendible que se pueda producir un HGH secundario. La disminución de los esteroides circulantes en estas condiciones puede agravar el compromiso del desequilibrio neuronal. La obesidad androide asociada a insulinoresistencia y síndrome metabólico  se asocia en forma frecuente a hipogonadismo hipogonadotro en el hombre.

Los mecanismos aun no están claros pero el exceso de estradiol, las citokinas provenientes de la grasa la leptina, la hiperinsulinemia determinan un hipogonadismo mixto, que revierte con dieta, baja de peso y uso de insulinosensibilizadores en muchas oportunidades.

COMPLICACIONES

En las mujeres, el hipogonadismo puede causar infertilidad. La menopausia es una forma natural de presentarse hipogonadismo, que puede causar sofocos, resequedad vaginal e irritabilidad a medida que disminuyen los niveles de estrógenos de la mujer. El riesgo de osteoporosis y cardiopatía se incrementan  en las mujeres hipo gonádicas y en los hombres hipo gonádicos ,el síndrome metabólico con insulinoresistencia también es una complicación presente en  los hombres hipo gonádicos. Sarcopenia, osteoporosis, riesgo cardiovascular aumentado, efectos psicológicos  disfunción sexual irreversible  y reducción de las posibilidades de llevar una vida plena.

TRATAMIENTO HIPOGONADISMO FEMENINO

Estrogenoterapia sustitutiva es la piedra angular del tratamiento, mas tratar  de corregir la causa si  es posible, la administración de estrógenos debe ser acompañada de PROGESTAGENOS si hay útero presente, para evitar el riesgo de cáncer uterino.

Las contraindicaciones del uso de estrógenos deben descartarse (cáncer de mama, ovario trombosis, hepatopatía) se usan = ESTRADIOL administración por vía oral, 1mg a 2mg/día durante 21 días; repetir la dosificación cíclicamente después de 7 días de descanso.. Valerato de estradiol (terapéutica de sustitución): IM, 10mg a 20mg cada 4 semanas;.Sistema de administración transdérmica de estradiol (terapéutica de sustitución) (cada sistema transdérmico libera alrededor de 0,05mg a 0,10mg/día): 1 sistema dos veces a la semana durante 3 semanas; la dosis se repite en forma cíclica después de una semana de descanso.. Etinilestradiol. Hipogonadismo femenino: 0,05mg, una a tres veces al día, durante las primeras dos semanas del ciclo menstrual teórico. Estrógenos conjugados. Se administran en forma tópica, oral o inyectable (IM o IV). Hipogonadismo femenino: 2,5 a 7,5mg diarios durante 20 días, seguidos de 10 días de descanso.Estriol. 1) Vía tópica: en el tratamiento de la atrofia vaginal debida a deficiencia estrogénica, se debe realizar una aplicación tópica por día de crema al 0,1% durante unas semanas, hasta que mejoren los síntomas. 2) Tratamiento preoperatorio y posoperatorio en mujeres posmenopáusicas sometidas a cirugía vaginal.

HIPOGONADISMO MASCULINO

Las terapia  del  HGH pasa por el remplazo hormonal  y la causa etiológica si es que es corregible.  No hay discenso  en que todo varón  claramente hipogonadico debe ser remplazado con testosterona en dosis que aseguren un rango fisiológico, siempre y cuando no halla una contraindicación  formal para su uso .( valores inferiores a 200 mgr/ml de testosterona ) Si se remplaza a los pacientes claramente hipogonádicos deben controlarse factores como el hematocrito, perfil lipídico, factores cardiovasculares  asociados a retención hidrosalina , monitorizar el riesgo de apnea de sueño, y monitorizar los riesgo asociados ala hiperplasia prostática.

El uso de testosterona en los pacientes con PADAM , (hipogonadismo adquirido asociado a la edad) es controversial (valores entre 200-300mgr/ml), pues no esta claro el punto de corte para el inicio  de la terapia, y los efectos benéficos o deletéreos al largo plazo .

La decisión de tratar con testosterona de remplazo se sustentara en el balance de los riesgos asociados versus el beneficio.

Sabemos que aquellos que se encuentren con valores claramente hipogonadicos se beneficiaran de un tratamiento, los que tengan valores intermedios habrá que ver caso a caso. Debera monitorizarse la Próstata, el  hto, por el riesgo de Policitemia, la función cardiovascular entre otros factores.

Las terapias disponibles son = Undecanato de testosterona, utilizable cd 3 meses, el Enantato de testosterona ,utilizable cd 2 a 3 semanas, la testosterona micronizada ,en gel ,utilizable día a a día .Cada una de estas formas de remplazo tienen ventajas y desventajas, por ejplo el Enantato de testosterona ,su variabilidad farmacológica y frecuencia de uso.

Muchas veces el síntoma principal que lleva a consultar a los pacientes con HGH es la DE. Las terapias especificas como el Sindenafil o el tadalafilo  que actúan directamente en la erección pueden ser de utilidad solos o idealmente en concomitancia con terapia d remplazo hormonal o antidepresivos. EL efecto directo en la erección puede mejorar con el tratamiento factores de angustia asociada.

MANEJO DE LA FERTILIDAD

Del punto de vista de fertilidad ,en ambos sexos el tratamiento de la infertilidad asociada a hipogonadismo  pasa por una evaluación etiológica exhaustiva. Generalmente el hipogonadismo prepuberal asociado a hipogonadismo hipogonadotropo de causa genética hipotalámica ,como por ejplo el síndrome de kallman, se trata con gonadotrofinas en regímenes que van de 6 meses a dos años, con GnRH en bombas de infusión , FSH recombinante ,o Gonadotropina corionica humana en diferentes regímenes de estimulación. Es importante recalcar que en ambos sexos se debe agregar esteroides gonadales si es necesario. También se pueden utilizar inhibidores de aromatasas y agonistas/antagonistas  de estradiol en los casos de hipogonadismos hipogonadotropos reversibles y funcionales.

En los casos de hipogonadismo hipergonadotropo la fertilidad es más difícil de lograr y habitualmente se requiere donación de oocitos o espermios.

En los hombres con alteraciones espermáticas aisladas sin alteración hormonal, con oligoastenoespermia que puede llegar a Azoospermia,lo importante es determinar si hay un hipogonadismo hipogonadotropo o si es un fenómeno obstructivo, o finalmente si es una Azoospermia Idiopatica ,para ello las características del espermiograma nos ayudan, por ejplo alteraciones del PH del semen, presencia de leucocitos, valores bajos de fructosa y el mismo volumen nos pueden orientar a la causa .Hay que determinar también antecedentes de criptorquidea, tumores ,traumas y la presencia de varicocele ,para ello  se requiere evaluaciones ecográficas testiculares, evaluaciones dopler testicular, evaluar la presciencia de alteraciones epididimarias ,de conductos deferentes ,las vesículas seminales y próstata,  finalmente una biopsia testicular que nos dará cuenta del estado de la espermatogenesis y la presencia de espermios, para luego realizar técnicas de extracción  de espermios o espermátidas. En estos casos el pronóstico es reservado y se requiere muchas veces donación de gametos.

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Eje Hipotálamo 2


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Causas de hipogonadismo

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